间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点之一，因其靶向药物治疗效果良好，而被冠以“钻石突变”的称号。随着ALK抑制剂不断取得突破，ALK阳性晚期NSCLC也正在逐步“慢病化”，如何优化治疗策略成为临床热点问题之一。为拓宽ALK阳性NSCLC的治疗视角，中国医学论坛报联合齐鲁制药开展“实例呈现——最佳临床ALK阳性NSCLC病例分享”专栏，以期为广大临床医生提供实用的专业经验及诊疗参考。 第一期特约首都医科大学附属北京胸科医院副主任医师张权分享病例《一例特殊ALK融合患者经克唑替尼治疗进展后接受伊鲁阿克治疗超过40个月》，特邀中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授与首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授担任点评嘉宾。现将病例及点评内容整理如下，供大家分享、交流。 1. 该患者为特殊ALK融合类型—SPECC1L-ALK融合基因阳性； 2. 前期治疗耐药后，患者进入临床研究接受伊鲁阿克治疗； 一般资料：患者女性，46岁，于2017年8月就诊。汉族，否认吸烟史。ECOG：1分。 主诉：咳嗽、咳痰加重 辅助检查： 胸部CT（2017年8月）：右肺上叶肿块。 免疫组织化学检测：ALK阳性（VENTANA ALK D5F3），结果见图1-1。 二代测序（NGS）检测：SPECC1L-ALK融合基因阳性，最小等位基因频率(MAF)=28.66%（图1-2）。 诊断：右肺腺癌（cT2N3M1 IVb期）。 图1-1 患者首次肺活检肿瘤组织免疫组化(×200)染色结果 图1-2 患者首次NGS检测结果 图1-3 患者治疗经过 第一阶段：克唑替尼治疗 治疗方案：2017年10月至2018年3月，给予患者克唑替尼250mg BID治疗。 辅助检查及疗效评价：克唑替尼治疗2个月后（2017年12月），患者复查胸部CT显示病灶较前缩小（图2-1），疗效评估为部分缓解（PR）。克唑替尼治疗5个月后（2018年3月）影像学显示病灶略增大，疗效评价为疾病稳定（SD）。 图2-1 克唑替尼预处理（a）及治疗2个月后（b）胸部CT对比 第二阶段：克唑替尼联合贝伐珠单抗治疗 治疗方案：2018年3月至2019年9月，患者接受克唑替尼联合贝伐珠单抗治疗。 辅助检查及疗效评价：患者联合治疗18个月后，复查胸部CT显示肺部原发病灶较前增大（图2-2），达到疾病进展（PD）标准，且临床症状加重，提示克唑替尼耐药。再次行肺穿刺活检，病理结果仍为腺癌，免疫组织化学检测结果显示为ALK阳性（VENTANA ALK D5F3），PD-L1表达阴性（图2-3）。NGS检测显示SPECC1L-ALK融合，MAF=1.5%（图2-4）。 图2-2 联合治疗前（a）及联合治疗18个月后（b）胸部CT对比 图2-3 患者耐药后肺活检肿瘤组织免疫组化(×200)染色结果 图2-4 患者耐药后NGS检测结果 第三阶段：伊鲁阿克治疗 治疗方案：2019年10月，患者接受伊鲁阿克60mg QD治疗7天，第8天起顺利上调剂量至180mg QD，此后维持该剂量。 辅助检查及疗效评价：伊鲁阿克治疗前后胸部CT对比显著（图3-1），最佳总体疗效评价为PR。颅内非靶病灶消失，采用神经肿瘤反应评价（RANO）标准研究者评价为完全缓解（CR），并持续至研究分析截止日期。 图3-1 伊鲁阿克治疗前（a）后（b）胸部CT对比 安全性：不良事件（AE）大多发生在治疗1个月内，均未导致减量、暂停或终止治疗，且无严重不良事件（SAE）发生（图3-2）。应用贝特类药物治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症后，相应指标可基本恢复至基线水平（图3-3）。 图3-2 患者服用伊鲁阿克期间的不良事件 图3-3 患者的胆固醇及甘油三酯变化情况 克唑替尼是第一个针对ALK融合基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗药物，在临床上得到了广泛的应用，积累了丰富的用药经验，也为许多ALK阳性NSCLC患者带来了生存获益。然而与许多抗肿瘤药物相似，克唑替尼一线治疗1年左右患者就会产生耐药，进而导致疾病进展[1]。针对这部分耐药患者而言，新的治疗方案十分重要。为解决这一困境，经过不断的研究与探索后，新一代ALK抑制剂纷纷上市，其中伊鲁阿克就是我国自主研发的一款新一代ALK抑制剂。伊鲁阿克II期临床试验INTELLECT研究为临床提供了循证医学证据[2]，研究结果显示，独立审查委员会评价的中位无进展生存期（mPFS）为19.8个月，客观缓解率（ORR）为69.9%，中位缓解持续时间（mDOR）为14.4个月，可见伊鲁阿克在治疗克唑替尼耐药患者的过程中展现出了良好的疗效。 对于晚期ALK阳性NSCLC患者而言，脑转移时常发生，而一旦出现脑转移则将对预后产生不良的影响。研究显示，2年和3年的累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%[3]。如何有效的控制脑转移，帮助患者改善生存，是临床上极为关注的问题。伊鲁阿克I期临床研究中也探索了这一问题，研究结果显示伊鲁阿克对脑转移患者有较好临床疗效[4]：基线具有可测量脑转移灶的患者，颅内缓解率为64%，颅内CR率为7%。基线具有脑转移灶且经过脑部放疗的患者，全身缓解率为45%，未经脑部放疗患者为69%。 该病例中患者起始接受克唑替尼治疗，虽服药2个月后达到部分缓解（PR），但很快转为病情稳定（SD），联合贝伐珠单抗治疗18个月后病情加重，达到疾病进展（PD）标准。在接受伊鲁阿克治疗后，持续用药超过40个月，且颅内持续CR，体现了其在克唑替尼耐药及脑转移人群中的治疗优势。未来，相信伊鲁阿克将为更多患者带来新的治疗体验和获益。 我们知道，自靶向治疗问世后，ALK阳性NSCLC患者的整体生存情况较前大幅改善，但此类患者往往也需要面临较长的治疗周期[5]。克唑替尼作为首个获批的ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），是ALK阳性NSCLC的经典治疗方案，然而多数患者在克唑替尼治疗9～12个月后会出现耐药[1]。为突破这一困境，新型ALK-TKI应时而生。该病例中，患者所应用的伊鲁阿克就是一款由我国自主研发、高选择性的新型ALK/ROS1抑制剂。伊鲁阿克以双苯胺嘧啶为主要骨架，并对4大关键结构进行优化[6-7]：C2位苯胺基上引入甲氧基、C4位引入二甲基氧化磷、C5位引入氯原子、C4’位加入甲基螺环二胺，这些优化大大提高了其对ALK/ROS1激酶的抑制能力和选择性。因此，在稳态的平均血药浓度水平下，伊鲁阿克能够强效抑制包括G1202R、L1196M突变在内的绝大部分ALK-TKI的耐药突变[2、8]。 此前，剂量递增及剂量扩展阶段的Ia/Ib期研究探寻了伊鲁阿克的最佳用药剂量及安全性[2]，最终确立了前7天60mg QD，若可耐受则从第8天起提高到180mg的导入期给药方式。而单臂、开放、多中心的II期INTELLECT研究致力于探索伊鲁阿克治疗克唑替尼经治后疾病进展的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性[4]。INTELLECT研究取得了十分可喜的结果，证实了伊鲁阿克在克唑替尼耐药人群中的疗效：独立评审委员会评估的客观缓解率高达69.9%，中位无进展生存期达19.8个月。前期研究也显示出伊鲁阿克整体安全可耐受，INTELLECT研究中导致终止治疗的TRAE发生率仅为2.7%[4]。 该病例患者为SPECC1L-ALK融合基因阳性的IVb期右肺腺癌，经克唑替尼治疗后出现耐药，而后入组伊鲁阿克II期临床研究，并规律服药至今。从该病例中可归纳出以下3个要点： 1.伊鲁阿克抑制活性优异。SPECC1L-ALK融合基因在NSCLC中较为罕见[9]，雪上加霜的是该患者还出现了克唑替尼耐药。然而，患者应用伊鲁阿克后成功实现了长期获益，除了再次验证伊鲁阿克对绝大多数ALK-TKI耐药突变都有优异的抑制活性之外[2、8]，还体现了伊鲁阿克治疗不同ALK融合亚型的非凡潜力。 2.伊鲁阿克疗效稳定且持续。经伊鲁阿克治疗后，患者的肺部及颅内病灶均控制良好，实现了长期且持续的缓解，显示伊鲁阿克对脑转移病灶也具有的强效的抗肿瘤活性。 3.伊鲁阿克整体安全性良好，临床易于管控。长期应用ALK-TKI时，安全性及耐受性不容小觑，发生SAE等事件或将导致暂停、减量或停药，影响整体的治疗效果与患者依从性。该患者用药过程顺利，≥3级AE主要为高甘油三酯血症，经对症治疗后基本可恢复至基线水平，未出现治疗相关SAE。 综上，既往研究和临床病例都显示出伊鲁阿克具备疗效与安全性双优的特点，为制定ALK阳性NSCLC人群的治疗决策提供了新选择，也为今后的临床实践奠定了坚实可靠的基础。 肿瘤学博士，肿瘤内科主任医师，博士研究生导师 中国医学科学院北京协和医学院长聘教授 肿瘤内科专家、抗肿瘤药物临床研究专家 中国癌症基金会理事长，雄安新区医学会会长 中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员 中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员 国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台编委会肿瘤专业委员会主任委员 国家药监局药品审评专家咨询委员会委员 上海证券交易所科技创新咨询委员会委员 二级主任医师/教授，博士生导师 北京抗癌协会副理事长 北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长 首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员 北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员 中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员 全国卫生产业企业管理协会肿瘤预防与治疗康复分会副会长 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员 中国医促会胸部肿瘤分会及肺癌预防与控制分会常务委员 中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会常务委员 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌及罕见肿瘤专委会委员 首都医科大学肺癌诊疗中心副主任 肿瘤内科副主任医师 北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员 北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会委员 中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会委员 中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会常务委员 北京健康促进会肺癌专家委员会委员 北京整合医学学会肺癌专业委员会委员 参考文献： [1]郝杨,梁朝阳,马千里.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的临床诊疗进展[J].中日友好医院学报,2023,37(02):97-99. [2]Shi Y, Fang J, Hao X, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):25. [3]尹强等. 中国肿瘤临床. 2020; 47(2):95-97 [4]Shi, Y., Chen, J., Zhang, H. et al. BMC Med 21, 72 (2023) [5]Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. [6]Huang WS, et al. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64. [7]Liu X, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2022 Jun 15;66:128730. [8]Gainor JF, et al. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133. [9]Schmid S, Gautschi O, Rothschild S.. Lung Cancer. 2019; 138:89–96. 
